2017-09-05作者：喬勇偉哥GMP

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Ⅰ介紹

本指南的目的是澄清數據完整性在21CFR210，211和212中所要求的現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范（CGMP）中的作用。210部分涵蓋藥品生產、加工、包裝或貯存中的生產質量管理規(guī)范；211部分涵蓋制劑成品的生產質量管理規(guī)范；212部分涵蓋正電子發(fā)射斷層掃描藥品的生產質量管理規(guī)范。本指南提供了關于按照CGMP要求創(chuàng)建和處理數據的機構目前的看法。

FDA期待數據準確可靠（見“背景”部分）。CGMP法規(guī)和指南允許使用靈活和基于風險的策略預防和檢測數據完整性問題。企業(yè)應基于工藝理解以及技術和商業(yè)模式的知識管理采取有意義的和有效的策略管理數據完整性風險。

一般情況下，F(xiàn)DA的指南文件不具有規(guī)定依法強制執(zhí)行責任。相反，除非引述具體的監(jiān)管或法規(guī)要求，指南描述的是機構目前對于一個主題的看法，應該僅僅被視為建議。在FDA指南中所使用的“應該”一詞，指建議或推薦某事，并非必須的。

1.本指南由食品藥品管理局藥品審評和研究中心藥品質量辦公室和合規(guī)辦公室，與生物制品審評和研究中心、獸藥辦公室、監(jiān)管事務辦公室合作編制。

II 背景

近幾年，F(xiàn)DA在CGMP檢查期間已經越來越多的觀察到涉及數據完整性的CGMP違規(guī)。這是令人不安的，因為數據完整性是企業(yè)確保藥品安全、有效和質量的責任的重要組成部分，是FDA保護公正健康能力的重要組成部分。這些數據完整性相關的CGMP違規(guī)導致了無數監(jiān)管行動，包括警告信、進口禁令和合意判決。在§210.1和§212.2中的基本前提是CGMP規(guī)定了保證藥品符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C法案）關于安全性、鑒別、規(guī)格、質量和純度的標準的最低要求2。在211和212中與數據完整性有關的要求除其它方面外包括：

§211.68 （要求“備份數據是真實、完整和安全的，而且無更改、誤擦或丟失”）；

§212.110(b)（要求數據被“存儲，以防止退化 或丟失”）；

§211.100和§211.160（要求某些活動于“當場做好記錄”，實驗室控制是“科學合理的”）；

§211.180（要求記錄保存為“原始記錄”、“真實副本”或其它“原始記錄的精確復制品”）；

以及§211.188、§211.194和§212.60(g) （要求“完整信息”、“來自所有檢驗項目的完整數據”、“所有數據的完整記錄”和“執(zhí)行的所有檢驗的完整記錄”）。

電子簽名和記錄保存要求在21 CFR 11中，適用于屬于機構法規(guī)規(guī)定的記錄要求的某些記錄，包括210、211和212。更多信息參見《Part11電子記錄、電子簽名 — 范圍和應用行業(yè)指南》3。指南概述了FDA關于part11的狹小范圍和應用的目前考慮，至于part11適用于所有FDA監(jiān)管的產品需要等待FDA的重新考查。

2. FDA對CGMP的職權來自FD&C法案501(a)(2)(B)節(jié)，其中規(guī)定，如果“其制造、加工、包裝或貯存使用的方法或設施或控制，不符合或操作或管理不遵守，用以保證藥品符合法案關于安全性、鑒別和規(guī)格的要求，符合其宣稱或表示擁有的質量和純度特征的生產質量管理規(guī)范”該藥品應被視為摻雜（adulterated）。

3. CDER定期更新指南。為確保您擁有指南的最新版本，請在FDA藥品指南網頁檢查更新。

III  問答（精彩重點部分）

1. 因涉及CGMP記錄，請明確以下術語：

a. 什么是“數據完整性”

就本指南而言，數據完整性是指數據的完全性、一致性和準確性。完全、一致和準確的數據應當具有可歸屬性（attributable）、清晰可辨性（legible）、即時性（contemporaneously）被記錄、原始性（original）或真實有效副本，和準確性（accurate）（ALCOA）。對于可歸屬性，參見§ 211.101(d)、§211.122、§211.186、§211.188(b)(11),和§212.50(c)(10)；對于清晰可辨性，參見§211.180(e)和§212.110(b)；對于（在操作當場）即時性被記錄，參見§211.100(b)和§211.160(a)；對于原始或真實有效副本，參見§211.180和§211.194(a)；對于準確性，參見§211.22(a)、§211.68、§211.188和§212.60(g)。

b. 什么是“元數據”？

元數據是了解數據所需的上下文信息。沒有關于數據的附加信息，數據值本身是沒有意義的。元數據通常被描述為關于數據的數據。元數據是描述、解釋或以其它方式更容易地獲取、使用或管理數據的結構化信息。例如，沒有元數據的數字“23”是毫無意義的，比如表明單位的“mg”。此外，一條具體數據的元數據可包括數據何時被采集的日期/時間戳、執(zhí)行產生數據的檢驗或分析人員的用戶ID、用于采集數據的儀器ID、審計跟蹤等。

數據應在整個記錄的保存期與所有重建CGMP活動（例如，§ 211.188 and §211.194）所需的相關元數據一起被保存。數據及其元數據之間的關系應以安全和可追蹤的方式加以保存。

c. 什么是“審計追蹤”？

就本指南而言，審計追蹤是指安全的、計算機生成的、時間標記的電子記錄，允許重建有關創(chuàng)建、修改或刪除電子記錄的事件過程。審計追蹤是一份“誰、什么、何時和為什么”記錄的時序表。例如，高效液相色譜（HPLC）運行的審計追蹤包括用戶名、運行日期/時間、使用的積分參數，以及再處理細節(jié)（如果存在的話），包括再處理的變更理由。

電子審計追蹤包括那些對數據創(chuàng)建、修改或刪除的跟蹤（例如處理參數和結果）以及那些在記錄和系統(tǒng)層面的跟蹤行動（例如試圖訪問系統(tǒng)或重命名或刪除文件）。

符合CGMP的記錄保存實踐防止數據丟失或模糊（見§211.160(a), §211.194, and §212.110(b)）。電子記錄保存系統(tǒng)，其中包括審計追蹤，能夠滿足這些CGMP要求。

d. 當涉及到記錄形式時，F(xiàn)DA如何使用術語“靜態(tài)”和“動態(tài)”？

就本指南而言，靜態(tài)用于表示固定數據文件，例如紙質記錄或電子圖像，動態(tài)指記錄形式允許用戶和記錄內容之間存在互動。例如，動態(tài)色譜記錄可以允許用戶更改基線、重新處理色譜數據從而使得所得到峰可能更大或更小。還允許用戶修改電子表格中用于計算檢測結果或其它信息例如計算產量的公式或條目。

e. FDA如何使用§ 211.68(b)中的術語“備份”？

FDA使用§ 211.68(b)中的術語“備份”用來指在整個記錄保存期間安全地保存的原始數據的真實有效副本（例如，§211.180）。備份文件應包含數據（包括相關元數據），并應以原始格式或與原始格式兼容的格式保存。

這里的備份不應與在正常計算機使用期間所創(chuàng)建的并暫時保存用于災難恢復（例如，在計算機崩潰或其它中斷的情況下）的備份副本相混淆。這種臨時備份副本不滿足§ 211.68(b)中保存數據備份文件的要求。

f. §211.68中，在“計算機或相關系統(tǒng)”中的“系統(tǒng)”是什么？

美國國家標準學會（ANSI）定義系統(tǒng)為組織人、機器和方法以完成一系列的具體功能。5計算機或相關系統(tǒng)指計算機、硬件、軟件、外圍設備、網絡、云基礎設施、運營商和相關文件（例如，用戶手冊和標準操作規(guī)程）。

信息系統(tǒng)美國國家標準，信息系統(tǒng)詞典，美國國家標準學會，1991

2. 何時允許將CGMP數據從決策制定中排除？

作為CGMP記錄的一部分所創(chuàng)建的任何數據必須作為放行標準的一部分由質量部門評估（見§211.22和§212.70），并出于CGMP目的而維護 （例如，§211.180）。為滿足CGMP要求產生的電子數據應包括相關元數據。若要從放行標準決策制定過程中排除數據，必須有一個有效的、存檔的、科學上的排除理由（見《制藥生產超標（OOS）檢驗結果調查行業(yè)指南》，和§211.188, §211.192, §212.71(b)）。對記錄的保存和審查要求不取決于數據格式；紙質和電子數據記錄保存系統(tǒng)具有相同的要求。

3. 我們計算機系統(tǒng)上的每個工作流均需要被驗證？

是的，工作流，例如電子主生產和控制記錄（MPCR）的創(chuàng)建，是計算機系統(tǒng)的預期用途，需要通過驗證檢查（見§ 211.63，§211.68(b)和§211.110(a)）。如果你驗證了計算機系統(tǒng)，但是沒有驗證其預期用途，你無法得知你的工作流是否正確運行。例如，確認制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）平臺（一種計算機系統(tǒng)），以確保其符合規(guī)格；然而沒有證明由MES產生的給定的MPCR包含正確的計算。在這個例子中，驗證工作流確保在MPCR中的預期步驟、規(guī)格和計算時準確的。這與MPCR在生產中實施之前審查紙質MPCR并確保所有支持性規(guī)程就位是相似的。（見§211.100，§211.186，§212.50(b)，和《PET藥品生產質量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南）。

FDA建議采取適當的控制以管理與系統(tǒng)每個元素相關的風險。適當的設計以驗證系統(tǒng)符合其預期用途的控制涉及軟件、硬件、人員和文檔。

在計算機科學中，驗證是指確保軟件滿足其技術規(guī)格。然而，這可能不符合工藝驗證的定義，在《工藝驗證：一般原則和實踐行業(yè)指南》中對工藝驗證的定義是：“收集和評估數據……建立科學證據證明該工藝能夠有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產出優(yōu)質產品?！绷韰⒁奍CH行業(yè)指南O7A原料藥生產質量管理規(guī)范，其定義驗證為，對具體工藝、方法或系統(tǒng)將始終如一地產生符合預定的可接受標準提供保證。就本指南而言，驗證與上述指南文件中的使用方式一致。

4. 如何限制對CGMP計算機系統(tǒng)的訪問？

你必須采取適當的控制以確保對計算機化MPCR或其它記錄的更改，或將實驗室數據輸入計算機化記錄，僅能由授權人員執(zhí)行（§211.68(b)）。FDA建議，如果可能，通過技術手段限制更改規(guī)格、工藝參數、或制造或檢驗方法的能力（例如，通過限制更改設置或數據的權限）。FDA建議系統(tǒng)管理員的角色，包括任何改變文件和設置的權利，分配給獨立于負責記錄內容的人員。為幫助控制訪問，F(xiàn)DA建議維護一個授權人員名單以及他們對每個在使用的CGMP計算機系統(tǒng)的訪問權限。

如果這些獨立的安全角色分配不適合少數員工的小規(guī)模操作或設施，例如PET或醫(yī)用氣體設施，F(xiàn)DA建議采用交替控制策略。例如，在極少數情況下，相同的人員具有系統(tǒng)管理員角色，并對記錄內容負責，F(xiàn)DA建議由第二人審查配置和內容。如果第二人審查無法實現(xiàn)，F(xiàn)DA建議由該人復核配置和他/她自己的工作。

對于這類交替控制策略的討論，參見《PET藥品生產質量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南。

5. 為什么FDA關注計算機系統(tǒng)共用登錄賬戶的使用？

企業(yè)必須采取適當的控制以確保僅授權人員可以更改計算機化的MPCR或其它記錄，或將實驗室數據輸入計算機化記錄，你必須執(zhí)行文檔控制以確保這些行動歸屬于特定個人（見§211.68(b)，§211.188(b)(11)，§211.194(a)(7)和(8),以及§212.50(c)(10)）。當登錄憑證是共用的，無法通過登錄識別唯一的個體，該系統(tǒng)因而不符合211和212部分的CGMP要求。FDA要求系統(tǒng)控制，包括文檔控制，被設計為遵循CGMP以保證產品質量（例如，§ 211.100和§212.50）。

6. 應如何控制空白文件？

必須有文件控制以確保產品質量（見§211.100，§211.160(a)，§211.186，§212.20(d)和§212.60(g)）。FDA建議，如果使用的話，空白表格（包括但不限于，工作表、實驗室筆記本和MPCR）由質量部門或由其它文件控制方法控制。例如，可酌情發(fā)放編好號的一套空白表格，并應在所有已發(fā)放的表格完成后核對。不完整或錯誤的表格應作為永久記錄的一部分留存，并附有替換書面說明（例如，見§ 211.192，§ 211.194，§ 212.50(a)和§ 212.70(f)(1)(vi)）。

同樣地，裝訂的分頁筆記本，通過文件控制部門蓋章正式使用，以能夠檢測出非官方筆記本和筆記本頁面的任何缺失。

7. 審計追蹤應多長時間審查一次？

FDA建議，采集關鍵數據變更的審計追蹤應在每次記錄和最終批準記錄前審查。需要定期審查的審計追蹤應包括但不限于以下內容：最終產品檢驗結果的更改歷史、樣品運行序列的更改、樣品標識的更改，以及關鍵工藝參數的更改。

FDA建議根據系統(tǒng)的復雜度和其預期用途例行審計追蹤審查。

關于審計追蹤的進一步信息請見前述1.c.審計追蹤定義。

8. 應由誰來審查審計追蹤？

審計追蹤被認為是相關記錄的一部分。根據CGMP負責記錄審查的人員，應審查采集與記錄相關的對關鍵數據更改的審計追蹤，如他們審查其它記錄一樣（例如，§211.22(a)，§211.101(c)，§211.194(a)(8)和§212.20(d)）。例如，所有生產和控制記錄，包括審計追蹤，必須由質量部門審核和批準（§ 211.192）。這與FDA對企業(yè)在審核數據時在紙上劃痕標注的預期是一樣的。

9. 電子副本可否用作紙質或電子記錄的準確復制品？

可以。電子副本可以被作紙質或電子記錄的真實有效副本，提供保存內容和原始數據意義的副本，包括相關的元數據和靜態(tài)或動態(tài)性質的原始記錄。

動態(tài)電子記錄的真實有效副本可以以原始記錄或與原始記錄兼容的格式復制和保存，提供被保存的原始記錄的內容和意義，以及現(xiàn)成可用的閱讀器和復印設備（例如，軟件和硬件，包括多媒體閱讀器）（§211.180(d)和§212.110）。

10. 對于單機計算機實驗儀器，例如FT-IR（傅立葉變換紅外光譜）儀，保存紙質打印件或靜態(tài)記錄而不是原始電子記錄是否可接受？

如果是原始記錄的完整副本，紙質打印件或靜態(tài)記錄可滿足保存要求（見§ 211.68(b)，§211.188，§211.194和§212.60）。例如，pH計和天平在數據采集作為原始記錄期間可能產生紙質打印件或靜態(tài)圖片。在這種情況下，在采集期間的紙質打印件或靜態(tài)圖片，或真實有效副本應被保存（§211.180）。

然而，某些類型的實驗室儀器的電子記錄是動態(tài)記錄，打印件或靜態(tài)記錄無法保留動態(tài)格式，而動態(tài)格式是完整原始記錄的一部分。例如，F(xiàn)T-IR（傅立葉變換紅外光譜）產生的光譜文件可以被重新處理，但靜態(tài)記錄或打印件是固定的，不能滿足CGMP對保存原始記錄或真實有效副本的要求（§211.180(d)）。此外，如果未顯示全部光譜范圍，污染物可能被排除在外。

控制策略必須確保原始實驗室記錄，包括紙質和電子記錄，都受到第二人審核（§211.194(a)(8)）以確保所有檢驗結果被恰當地報告。

對于PET藥品，參見《PET藥品生產質量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南對設備和實驗室控制的討論,包括對記錄的監(jiān)管要求。

11. 對于主生產和控制記錄，可否使用電子簽名替代手書簽名？

可以，具有適當控制的電子簽名可以用來在任何CGMP要求的記錄中代替手書簽名或縮寫。雖然§211.186(a)指定一個“完整的簽名，手書，”如聯(lián)邦公告1978年9月29日（43 FR 45069）所解釋，完整簽名要求的部分目的是為了能夠清楚地識別負責簽署記錄的個人。具有適當控制的電子簽名安全地將簽名與相關記錄鏈接在一起，滿足這一要求。這與part 11一致，part 11建立了何時電子簽名被認為與手書簽名具有同等法律約束力的標準。使用電子簽名的企業(yè)應記錄用來保證其可以識別對這些記錄簽署電子簽名的特定人員的控制方式。

在PET CGMP法規(guī)（21 CFR 212）中沒有對MPCR的手書簽名要求。

12. 電子數據何時成為CGMP記錄？

當生成數據以滿足CGMP要求時，所有數據都成為CGMP記錄。數據在執(zhí)行創(chuàng)建符合CGMP要求的記錄時，包括但不限于§211.100(b)和§211.160(a)，你必須記錄或保存這些數據。FDA希望設計流程，以便需要被創(chuàng)建和保存的質量數據不被修改。例如，色譜在運行完成后而不是在一天的運行結束后，應被發(fā)送到長期存儲（歸檔或永久記錄）。

在一張紙上記錄數據，在數據轉錄到永久實驗室筆記本上之后這張紙將被丟棄，這種行為是不可接受的（見§211.100(b)，§211.160(a)和§211.180(d)）。同樣地，在臨時存儲器中保存電子數據也是不可接受的，在創(chuàng)建永久記錄之前，在某種程度上可以操作數據。自動保存到臨時存儲器中的電子數據不符合CGMP文件歸檔或保存要求。

你可以組合使用技術手段和程序控制以符合電子系統(tǒng)CGMP文件規(guī)范。例如，計算機系統(tǒng)，例如實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）或電子批記錄（EBR）系統(tǒng)，可被設計為每個單獨條目自動保存。這將類似于同時在紙質批記錄上記錄每個條目以滿足CGMP要求。計算機系統(tǒng)可以與程序相結合，要求當數據產生時立即輸入。

對于PET藥品，見《PET藥品生產質量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南的“實驗室控制”部分。

13. 為什么FDA在警告信中援引“系統(tǒng)適用性”或試檢、預檢、或平衡運行中使用實際樣品？

FDA禁止以實現(xiàn)特定結果或克服不可接受結果為目的的取樣和檢驗（例如，檢驗不同的樣品直到獲得所需的通過結果）。這種做法，也被稱為符合性導向檢驗（testing into compliance） ，是不符合CGMP的（見《制藥生產超標（OOS）檢驗結果調查行業(yè)指南》）。在某些情況下，使用實際樣品執(zhí)行系統(tǒng)適應性測試已經被用來作為符合性導向檢驗的一種方式。我們會認為在試檢、預檢或平衡運行中使用實際樣品作為一種偽裝的符合性導向檢驗手段是違規(guī)做法。

根據美國藥典（USP），系統(tǒng)適應性試驗應包括標準制備液或其它標準溶液的重復進針，以確定是否滿足精密度的要求（見USP 通則<621>色譜）。系統(tǒng)適應性試驗，包括進針制備液的鑒別和選擇依據，應根據企業(yè)建立的書面程序和批準的申請或適用的藥典專論實施。（§211.160和§212.60）

如果在系統(tǒng)適用性試驗中使用實際樣品，則應是經過適當鑒定的工作標準品，且應建立書面程序并遵守該程序，樣品應當來自與待檢樣品不同的批次(§211.160，§211.165和§212.60)。除有書面和科學論證排除的數據外，所有數據均應包括在保存的記錄中，并接受審核。

更多信息參見ICH行業(yè)指南Q2（R1）分析程序驗證：文本和方法。

14. 僅保留從重新處理的實驗室色譜中得到的最終結果是否可接受？

不可接受。分析方法應該是具有分析能力的和穩(wěn)定的。對于大多數實驗室分析，不應該經常性的需要重新處理數據。如果色譜被重新處理，必須建立并遵循書面程序，應保存每次的結果供審核（見§ 211.160(a)，§211.160(b)，§211.165(c)，§211.194(a)(4)和§212.60(a)）。FDA要求在實驗室記錄完整數據，包括來自實驗室儀器的原始數據、圖形、圖表和光譜（§211.194(a) 和§212.60(g)(3)）。

15. 與質量問題（例如潛在的數據偽造）有關的內部建議，能否在記錄的CGMP質量體系之外非正式的處理？

不能。懷疑或已知的210、211和212所要求記錄的偽造或篡改必須在CGMP質量體系下全面調查，以確定事件對患者安全、產品質量和數據可靠性的影響，以確定問題根源，并保證采取必要的糾正措施（見§211.22(a)，§211.125(c)，§211.192，§211.198，§211.204和 §212.100）。

FDA邀請個人向DrugInfo@fda.hhs.gov報告可能影響藥品安全性、鑒別、規(guī)格、質量或純度的可疑的數據完整性問題。

另參見注冊申請誠信政策（AIP，Application Integrity Policy）。

16. 應將對人員培訓發(fā)現(xiàn)數據完整性問題作為日常CGMP培訓計劃的一部分嗎？

是的。培訓人員發(fā)現(xiàn)數據完整性問題與§ 211.25和§212.10中對人員的要求一致，§211.25和§212.10中指出，人員必須受過教育、培訓并有實踐經驗，或具備這些綜合條件，能夠履行委派的職責。

17. 允許FDA檢查員查看我的電子記錄嗎？

是的。CGMP要求的所有記錄都受到FDA檢查。你必須授權檢查、審查和復制記錄，其中包括電子數據的復（(§211.180(c)，§212.110(a)和(b)）。另參見FD&C法案704部分。

18. FDA建議如何解決在檢查中、警告信中或其它監(jiān)管行動中發(fā)現(xiàn)的數據完整性問題？

FDA鼓勵你證明你已經通過以下方法有效地糾正你的問題：聘請第三方審計機構，確定問題反問，實施（全球）整改行動計劃，開除所有級別對來自CGMP層面的問題負有責任的個人。FDA會執(zhí)行檢查以決定涉及數據完整性的CGMP違規(guī)是否已經得以糾正。

文章來源：醫(yī)療人咖啡

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